CRISPR: L'édition des gènes cause des centaines de mutations accidentelles

Alors que la technique d'édition des gènes CRISPR-Cas9 commence à être utilisée dans des essais cliniques chez l'humain, une étude publiée dans la revue Nature Methods montre qu'elle peut introduire des centaines de mutations involontaires dans le génome.

« Nous estimons qu'il est essentiel que la communauté scientifique considère les dangers potentiels de toutes les mutations hors cible causées par CRISPR, y compris les mutations nucléotidiques et les mutations dans les régions non codantes du génome », dit Stephen Tsang du Columbia University Medical Center.

La technologie d'édition CRISPR-Cas9, grâce à sa rapidité et à sa précision sans précédent, a grandement facilité les recherches sur le rôle des gènes dans les maladies. Elle a également suscité l'espoir de thérapies géniques plus puissantes qui peuvent supprimer ou réparer des gènes défectueux, et pas seulement ajouter de nouveaux gènes.

Le premier essai clinique de CRISPR est en cours en Chine, et un essai américain devrait démarrer l'année prochaine. Mais même si CRISPR peut précisément cibler des étendues spécifiques d'ADN, il touche parfois d'autres parties du génome. La plupart des études qui recherchent ces mutations hors cible utilisent des algorithmes informatiques pour identifier les zones les plus susceptibles d'être affectées et examinent ensuite ces zones pour les suppressions et les insertions de codes.

« Ces algorithmes prédictifs semblent faire un bon travail lorsque le CRISPR est utilisé dans des cellules ou des tissus en laboratoire, mais le séquençage du génome complet n'a pas été utilisé pour rechercher tous les effets hors cible chez les animaux vivants », explique Alexander Bassuk, coauteur.

Avec leurs collègues, Tsang et Bassuk ont séquencé l'intégralité du génome de souris ayant subi une édition de gènes CRISPR dans une étude précédente de l'équipe et ont recherché toutes les mutations, dont celles qui n'ont modifié qu'un seul nucléotide.

Ils ont constaté que les génomes de deux récepteurs indépendants de la thérapie avaient subi plus de 1 500 mutations d'un seul nucléotide et plus de 100 délétions et insertions plus importantes.

Aucune de ces mutations d'ADN n'avait été prédite par les algorithmes informatiques de recherche des effets hors cible.

« Même un seul changement de nucléotide peut avoir un impact énorme », souligne Tsang.

Les chercheurs travaillent actuellement à améliorer les composants du système CRISPR - l'enzyme qui coupe le gène et l'ARN qui guide l'enzyme vers le bon gène - pour augmenter l'efficacité de l'édition.

« Nous espérons que nos résultats encourageront d,autres équipes à utilisater le séquençage du génome entier comme une méthode pour déterminer tous les effets hors cible de leurs techniques CRISPR et à étudier différentes versions de l'édition pour déterminer la plus sûre et la plus précise », conclut le Dr Tsang.